Gendefekte ohne Folgen

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Viele Krankheiten werden durch Gendefekte verursacht. Ihr Schweregrad kann zwischen einzelnen Patienten variieren, auch milde Verlaufsformen können auftreten. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun einen molekularen Mechanismus entschlüsselt, der für dieses Phänomen verantwortlich ist. Demnach stellt die mRNA des defekten Gens sicher, dass verwandte Gene aktiviert werden und den Ausfall kompensieren. Die Forscher hoffen, diesen Mechanismus für therapeutische Ansätze nutzen zu können.

Viele Krankheiten werden durch Gendefekte verursacht. Ihr Schweregrad kann zwischen einzelnen Patienten variieren, auch milde Verlaufsformen können auftreten. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun einen molekularen Mechanismus entschlüsselt, der für dieses Phänomen verantwortlich ist. Demnach stellt die mRNA des defekten Gens sicher, dass verwandte Gene aktiviert werden und den Ausfall kompensieren. Die Forscher hoffen, diesen Mechanismus für therapeutische Ansätze nutzen zu können.

Defekte Gene sind für eine Reihe teilweise ernsthafter Erkrankungen verantwortlich. Ein Beispiel ist die Mukoviszidose, deren schwere Symptome auf ein defektes Protein zurückzuführen sind. Diese Fehlbildung wird wiederum durch einen Defekt im kodierenden Gen verursacht. Bei vielen Erkrankungen sind die verantwortlichen Gene mittlerweile identifiziert.

Neuartige Werkzeuge

In einem experimentellen Ansatz versuchen Forscher häufig, die Funktion eines Gens zu entschlüsseln, indem sie diese verändern. Dies geschieht beispielsweise durch das Einfügen von Mutationen. Eine solche Veränderung wirkt sich jedoch nicht immer auf den Organismus aus. Experimente in Tiermodellen zeigen zum Beispiel häufig, dass nach einem genetischen Ausschalten von Genen der erwartete Effekt nicht auftritt. Forscher sprechen in diesem Fall von einem fehlenden "Phänotypen".

Die Ursachen hierfür sind größtenteils unbekannt. Eine mögliche Erklärung ist, dass bei einem Ausfall eines Genprodukts seine Aufgaben von anderen, ähnlich wirkenden Proteinen übernommen werden. Unklar ist jedoch, ob und über welche weiteren molekularen Mechanismen der Ausfall einzelner Gene kompensiert wird.

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts haben jetzt neuartige Werkzeuge wie CRISPR eingesetzt, um eine solche molekulare Maschinerie zu entschlüsseln. Demnach mildern verwandte Gene, die nun aktiver sind, die Folgen des Gendefekts ab. "Anhand von Daten aus früheren Studien gingen wir davon aus, dass ein Defekt in einem Gen zu aktiveren verwandten Genen führen könnte. Zudem werden deren Genprodukte gebildet. Diese dem eigentlichen Protein ähnlichen Proteine übernehmen verstärkt dessen Aufgaben", erklärt Erstautor Mohamed El-Brolosy aus der Abteilung von Didier Stainier. "Hinter dieser genetischen Kompensation steht eine komplexe molekulare Maschinerie." Stainiers Gruppe konnte nun die komplexen Prozesse anhand von Experimenten an Mäusen und Zebrafischen entschlüsseln.

Zebrafisch als Versuchstier

Die Wissenschaftler untersuchten Zebra- fische mit Mutationen in verschiedenen Genen. Solche Tiere werden Mutanten genannt. "Wir haben zunächst viele verschiedene Mutationen in bestimmten Genen betrachtet und festgestellt, dass nicht alle gleich sind", sagt El-Brolosy. Diejenigen, die zu weniger Abnormalitäten neigten, hatten etwas gemeinsam: In diesen Mutanten wurde mehr mRNA anderer Mitglieder der Genfamilien gebildet. Die mRNA transportiert die Information des Gens in die Zelle, wo das Protein gebildet wird. "Um herauszufinden, ob der Auslöser fehlerhaft gebildete Proteine sein könnte, schleusten wir funktionelles Protein in die Mutanten ein. Dies hatte allerdings keinen Einfluss. Daraus konnten wir schließen, dass die Regulation nicht auf der Proteinebene stattfindet", erläutert El-Brosoly.

Es zeigte sich, dass die mRNA in Mutanten ohne auftretende Abnormalitäten stets instabil war. "In diesen Fällen wurde die mutierte mRNA schneller abgebaut", sagt El-Brosoly. Aus solchen Beobachtungen schlussfolgerten die Forscher, dass mRNA auf einer zweiten Ebene signalisiert. "Die mutierte mRNA ist gleichzeitig das Signal an andere, nicht mutierte Gene, die Aufgabe zu übernehmen."

Besonderer Kniff

Diese Wissenschaftler untersuchten diese Hypothese mit einem besonderen Kniff: Ein zusätzlicher gentechnischer Eingriff verhinderte, dass weiterhin mutierte mRNA erzeugt werden konnte. "Da es nun keine mutierte mRNA mehr gab, fehlte der Signalgeber für die anderen Gene. Infolgedessen sahen wir bei diesen Tieren keine Kompensation", sagt El-Brolosy. Mit dramatischen Effekten: Zum Beispiel war die Entwicklung von Blutgefäßen in Zebrafisch-Embryonen mit einer einschlägigen Mutation nur gestört, wenn die mutierte mRNA fehlte.

"Die molekulare Maschinerie, die normalerweise gewährleistet, dass nur einwandfreie Proteine gebildet werden, hat aus unserer Sicht noch eine zweite wesentliche Funktion. Sie hilft, verwandte Gene als Alternative zum defekten Gen zu aktivieren. Dadurch wird der Gendefekt kompensiert", sagt Stainier. Bei einer Reihe von Krankheiten könnte dieser Mechanismus Patienten davor bewahren, schwerere Symptome zu entwickeln.

Stainiers Gruppe plant, der Sache weiter auf den Grund zu gehen. Hierzu will die Gruppe Patienten mit unterschiedlicher klinischer Manifestation vergleichen. Mit einer solchen Analyse hoffen Wissenschaftler, Gene zu identifizieren, die für therapeutische Ansätze verwendet werden könnten.

Quelle: Wetterauer Zeitung

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