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Die Forscher Dr. Christin Mayr-Buro (l.), Samer Shikh Shaban (beide Arbeitsgruppe Prof. Kracht)und Dr. Christin Müller (Arbeitsgruppe Prof. Ziebuhr, r.).

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Erfolg bei Forschung zu Corona – Wirkprinzip gegen Covid-19 identifiziert

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Arbeitsgruppen aus der Pharmakologie und der Virologie der Universität Gießen haben eine umfangreiche neue Studie zu Wirkmechanismen von Medikamenten gegen das Coronvirus veröffentlicht.

Gießen – Während die Erfolge bei der Impfstoffentwicklung ein wesentlicher Baustein bei der Bekämpfung der Corona-Pandemie sind, gibt es bis jetzt keine zufriedenstellend wirksamen Medikamente, die die Viruslast schnell absenken und dadurch das Ausmaß einer Covid-19-Erkrankung begrenzen und das Sterblichkeitsrisiko verringern.

Arbeitsgruppen der pharmakologischen und virologischen Institute des Fachbereichs Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) ist es nun aber gelungen, ein neues, gegen Coronaviren gerichtetes, Wirkprinzip zu identifizieren. Die Wissenschaftler konnten - in Zusammenarbeit mit einer Arbeitsgruppe der Philipps-Universität Marburg und dank enger Vernetzung in RNA-Virusforschungsverbünden - zeigen, dass die Substanz Thapsigargin die Vermehrung von hochpathogenen Coronaviren, einschließlich SARS-CoV-2, effizient hemmt. Die Studie ist jetzt in der Fachzeitschrift Nature Communications publiziert worden.

Uni Gießen steuert „innovativen Beitrag“ zur Forschung an Corona-Medikament bei

Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse zur Entwicklung von wirksamen Anti-CoV-Medikamenten beitragen. »Die experimentellen Arbeiten wurden auch unter Pandemiebedingungen konsequent weiterverfolgt und leisten einen innovativen Beitrag zur Erforschung antiviraler Wirkstoffe gegen Coronaviren«, ist Pharmakologe Prof. Michael Kracht, federführender Letztautor der Studie, überzeugt.

Ausgangspunkt der Versuche waren Beobachtungen, die einen engen Zusammenhang zwischen der Virusreplikation und Veränderungen im endoplasmatischen Reticulum (ER), eine der größten Zellorganellen, nahelegten. Das ER verfügt über molekulare Sensorsysteme, die fehlgefaltete Proteine, Proteinaggregate und Fremdproteine erkennen können. Eine adaptive ER-Stress-Antwort soll es ermöglichen, den zellulären Stress zu kompensieren und der Zelle zu helfen, in ihren Normalzustand zurückzukehren. »Wenn Coronaviren in eine Zelle eindringen, setzen sie einen massiven Umbau von intrazellulären Membranen in Gang, um die Zellen zu zwingen, zahlreiche sogenannte Doppelmembranvesikel (DMV) auszubilden, in deren Hohlräumen dann die Produktion der viralen Bestandteile beginnt«, erklärt Prof. John Ziebuhr, ebenfalls Letztautor dieser Studie, dessen Arbeitsgruppe in der Coronavirusforschung seit langem international ausgewiesen ist.

Forschung zu Corona-Medikament: Stress der Zellen kompensieren

Dieser rasche Umbau bleibt von der Zelle nicht unbemerkt und ruft eine massive Aktivierung des ER-Stress-Systems hervor. »Im Gegenzug reduzieren CoV die Proteinspiegel von über 150 Proteinen aus dem ER-Stress-Signalweg innerhalb von 24 Stunden«, erklärt Kracht, dessen Arbeitsgruppe die intrazelluläre Signaltransduktion von Zellen in Entzündungs- und Infektionsmodellen untersucht.

Um herauszufinden, ob dieser Effekt virusspezifisch war, haben die Wissenschaftler Thapsigargin, einen Naturstoff aus der Pflanze Thapsia garganica, eingesetzt, da bekannt war, dass diese Substanz ebenfalls eine bestimmte Form von ER-Stress auslöst.

In einigen Versuchen wurde das Thapsigargin auch zu den infizierten Zellen gegeben. Überraschenderweise potenzierte Thapsigargin nicht die virusinduzierte ER-Reaktion, sondern wies einen starken antiviralen Effekt auf. »Diese eher zufällige Beobachtung des Molekularbiologen und Doktoranden Mohammed Samer Shaban aus unserer Gruppe war das Schlüsselexperiment unserer Studie«, erklärt Kracht. In Zusammenarbeit zwischen den Arbeitsgruppen aus der Pharmakologie und der Virologie konnte dann gezeigt werden, dass Thapsigargin nicht nur die Replikation von HCoV-229E, einem weniger pathogenen Erkältungsvirus, sondern auch die der hochpathogenen MERS-CoV und SARS-CoV-2 effektiv blockiert.

»Besonderen Wert haben wir darauf gelegt, diese antiviralen Effekte auch in primären menschlichen Zellen aus dem Bronchialepithel der Atemwege zu demonstrieren, da letztere dem natürlichen Infektionsort von Coronaviren entsprechen«, ergänzt die Virologin und weitere Erstautorin Dr. Christin Müller aus der AG Ziebuhr.

Gießener Forschung zu Grundlagen für Corona-Medikament: Stoffwechsel wird verbessert

Bioinformatische und funktionelle Analysen zeigten, dass Thapsigargin den Stoffwechsel der infizierten Zellen verbessert und zusätzlich den Prozess der Autophagie hemmt.

»Im Prinzip stoppt Thapsigargin nicht nur die rasante Vermehrung der Viren in der Zelle, sondern reprogrammiert diese Zelle auch so, dass sie länger eine tödliche Virusinfektion überleben kann«, stellt Kracht fest.

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